与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，小核酸药物具有研发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点。主要由于其高度依赖碱基互补配对原则，作用于基因转录和翻译过程，因此可从根源上调控致病基因的表达，并可达到单碱基水平上的特异性，同时可以解决某些疾病的蛋白靶点难以成药的问题。目前在治疗代谢性疾病、遗传疾病、癌症、预防感染性疾病等领域具有巨大潜力。

小核酸药物分类

根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，发展出了多种类型。主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）等。其中，目前研究最热门的小核酸药物主要是ASO、siRNA 和Aptamer三种类型。

常见小核酸药物类别

小核酸药物常见递送系统

递送方式与效率是小核酸药物能否进入细胞发挥作用的关键。小核酸药物进入细胞通常面临着两大挑战：一是RNA暴露在血液中容易被血浆和组织中的RNase酶降解；二是带负电的RNA难以跨膜进入胞内。尽管不同的RNA疗法可能具有不同的作用机制，但它们都必须避免被非靶器官清除，必须进入正确的组织，而且不会引发有害的免疫反应。

按照不同递送技术分类，可以分为裸露RNA修饰递送技术、脂质体纳米递送技术、共轭连接递送系统（小分子配体、抗体及其他分子）和其他多种类型的新型递送系统（如多聚体纳米粒递送系统、细胞外囊泡递送系统等）。其中，LNP和GaINac技术相对成熟；GaINac技术主要靶向肝脏，未来靶向其他器官的药物递送系统也有望突破。

小核酸递送系统的特征

任何一项新技术的发展都不是一帆风顺的，尤其是具有革命性的技术。小核酸药物的发展道路也曾历经波折，近几年随着研究的深入，小核酸药物逐步被市场认可。

前期探索期

ASO技术和RNAi技术先后于二十世纪70年代和90年代被发现，首个小核酸药物于1998年上市，2006年，RNAi技术获得诺贝尔奖；

震荡发展期

由于小核酸药物的不稳定性、潜在的免疫原性及高效的体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度陷入低谷期；

稳健快速发展期

2013 年以后，GalNAc 缀合技术和增强的稳定化修饰技术为代表的新技术的出现极大地促进和推动了小核酸药物的快速复苏，药品上市加速。

核酸药物行业关键里程碑事件

据统计，小核酸药物市场规模从2016年的0.1亿美金增长至2021年的32.5亿美金。根据 Evaluate Pharma 和 BCG 统计分析，预计 2024 年全球小核酸市场规模将会达到 86亿美元。未来随着临床阶段产品的不断上市，修饰技术和递送技术的不断发展，适应症从遗传病等小人群适应症扩大到广泛人群适应症，整体市场将继续保持快速增长。

小核酸药物全球市场规模

目前上市的小核酸药物中，按照药物类型，ASO药物上市早，商业化发展更为成熟，在整体小核酸药物中的份额较高，达到近80%。按照适应症，其中渤健与Ionis开发的用于治疗脊髓性肌萎缩症的Nusinersen是目前商业化最为成功的，2021 年该适应症仅有一款药物，却贡献了近 20 亿美元的销售，让大家看到了小核酸药物的市场潜力。

与全球相比，我国小核酸药物的开发仍处于发展初期。国内首款siRNA药物的临床获批时间相比全球晚了11年，目前国内有 14 小核酸药物研发进入临床研究阶段。其中 6 款药物为为ASO药物，7 款为基于RNAi的siRNA小核酸药物，1款为基于CRISPR/Cas9的sgRNA药物；涉及的疾病领域包括：肿瘤、神经系统疾病、抗病毒疾病、遗传病、代谢性疾病和心血管疾病等。

从产品类型和靶点来看，国内多数企业选择研发的是国外已上市药物的类产品，仍然处于me-too阶段。不过国内患者群体基数较大、市场发展空间大，且随着国内企业的加速追赶，有望逐步进入差异化创新和突破型创新阶段，迎来快速增长。

中国小核酸药物临床在研管线（统计时间截至2022.03.31）

总体来看，目前上市产品均聚焦在罕见病适应症领域，商业化成功的同时也践行了解决临床需求和痛点的初衷，但也从侧面揭露出目前小核酸药物市场缺乏患者群体较大的适应症的现状。值得注意的是，凭借小核酸独特的作用机制，其在众多适应症拥有更大的开发潜力和临床价值，临床在研管线中不乏针对肿瘤、糖尿病、乙肝等大病种的临床试验，将极大地弥补商业化重磅品种乏力的现状，支持小核酸药物市场未来的发展。

近年来FDA已批准了多款小核酸药物，主要用于治疗罕见病。截至2020年，全球累计超50个小核酸药物处于临床研究阶段，覆盖神经、心血管、感染和肿瘤等领域，共计有 14 款小核酸药物获批上市。

其中，全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物Nusinersen，2021 年全球销售额 19.51 亿美元，是目前销售额最高的小核酸药物；诺华与Alnylam开发的Inclisiran是一款长效降脂药，一年仅需注射两次，开启了小核酸药物应用于常见慢性病的新篇章。

全球已上市的小核酸药物

截至目前，已上市的14款小核酸药物（9 款ASO药物、4 款siRNA药物和 1 款核酸适配体）中，10款针对遗传疾病（纯合子家族性高胆固醇血症、脊髓型肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变，急性肝卟啉症）；2 款针对眼科疾病（巨细胞病毒视网膜炎、新生血管性年龄相关性光斑变性）；1 款针对心血管疾病（高胆固醇血症）；1 款代谢性疾病（原发性高草酸尿症）。